В последние годы катехоламинам и близким к ним соединениям было посвящено огромное число работ. Это связано, в частности, с тем, что для клинической практики крайне важны взаимодействия между эндогенными катехоламинами и целым рядом препаратов, используемых в лечении гипертонической болезни, психических расстройств и т. д. Подробно эти препараты и взаимодействия будут рассмотрены в последующих главах. Здесь же мы разберем физиологию, биохимию и фармакологию адренергической передачи.
Синтез, хранение, высвобождение и инактивация катехоламинов
Рисунок 6.3. Синтез катехоламинов.
Синтез . Предположение о синтезе адреналина из тирозина и о последовательности этапов этого синтеза (рис. 6.3) было впервые высказано Блашко в 1939 г. С тех пор все соответствующие ферменты были выявлены, охарактеризованы и клонированы (Nagatsu, 1991). Важно, что все эти ферменты не обладают абсолютной специфичностью и поэтому в катализируемые ими реакции могут вступать и другие эндогенные вещества и лекарственные средства. Так, декарбоксилаза ароматических L-аминокислот (ДОФА-декарбоксилаза) может катализировать не только превращение ДОФА в дофамин, но и 5-гидрокситриптофана в серотонин (5-гидрокситриптамин) и метилдофы - в а-метилдофамин; последний под действием дофамин-β-монооксигеназы (дофамин-β-гидроксилазы) превращается в «ложный медиатор» - а-метилнорадреналин.
Лимитирующей реакцией синтеза катехоламинов считают гидроксилирование тирозина (Zigmond et al., 1989). Катализирующий эту реакцию фермент тирозингидроксилаза (тирозин-3-монооксигеназа) активируется при стимуляции адренергических нейронов или клеток мозгового вещества надпочечников. Этот фермент служит субтратом протеинкиназы А (цАМФ-зависимой), Са2+-кальмодулинзависимой протеинкиназы и протеинкиназы С. Полагают, что именно его фосфорилирование под действием протеинкиназ и приводит к повышению его активности (Zigmond et al., 1989; Daubner et al., 1992). Это важный механизм усиления синтеза катехоламинов при возросшей активности симпатических нервов. Кроме того, раздражение этих нервов сопровождается отсроченным повышением экспрессии гена тирозингидроксилазы. Есть данные о том, что это повышение может быть обусловлено изменениями на разных уровнях - транскрипции, процессинга РНК, регуляции стабильности РНК, трансляции и стабильности самого фермента (Kumer and Vrana, 1996). Биологический смысл этих эффектов заключается в том, что при усиленном высвобождении катехоламинов поддерживается их уровень в нервных окончаниях (или клетках мозгового вещества надпочечников). Кроме того, активность тирозингидроксилазы может подавляться катехоламинами по механизму аллостерической модификации; таким образом, здесь действует отрицательная обратная связь. Описаны мутации гена тирозингидроксилазы у человека (Wevers et al., 1999).
Описание к рис. 6.3. Синтез катехоламинов. Справа от стрелок приведены ферменты (курсивом) и кофакторы. Последний этап (образование адреналина) протекает только о мозговом веществе надпочечников и некоторых адреналинсодержащих нейронах ствола мозга.
Наши знания о механизмах и локализации в клетке процессов синтеза, хранения и высвобождения катехоламинов основаны на изучении органов с симпатической иннервацией и мозгового вещества надпочечников. Что касается органов с симпатической иннервацией, то почти весь содержащийся в них норадреналин локализован в нервных волокнах - через несколько суток после перерезки симпатических нервов его запасы полностью истощаются. В клетках мозгового вещества надпочечников катехоламины обнаружены в так называемых хромаффинных гранулах (Winkler, 1997; Aunis, 1998). Это пузырьки, содержащие не только катехоламины в чрезвычайно высокой концентрации (около 21% сухого веса), но и , АТФ и ряд белков - хромогранины, дофамин-β-монооксигеназу, энкефалины, нейропептид Y и другие. Интересно, что N-концевой фрагмент хромогранина А - вазостатин-1 - обладает антибактериальными и противогрибковыми свойствами (Lugardon et al., 2000). В окончаниях симпатических нервов обнаружены 2 типа пузырьков: крупные электроноплотные, соответствующие хромаффинным гранулам, и мелкие электроноплотные, содержащие норадреналин, АТФ и связанную с мембраной дофамин-β-монооксигеназу.
Рисунок 6.4.Основные механизмы синтеза, хранения, высвобождения и инактивации катехоламинов.
Основные механизмы синтеза, хранения, высвобождения и инактивации катехоламинов приведены на рис. 6.4. В адренергических нейронах ферменты, ответственные за синтез норадреналина, образуются в теле и по аксонам переносятся в окончания. Гидроксилирование тирозина с образованием ДОФА и декарбоксилирование ДОФА с образованием дофамина (рис. 6.3) происходит в цитоплазме. Затем примерно половина от образовавшегося дофамина путем активного транспорта переносится в пузырьки, содержащие дофамин-β-монооксигеназу, и здесь дофамин превращается в норадреналин. Остальной дофамин претерпевает сначала дезаминирование (с образованием 3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты), а затем О-метилирование (с образованием гомованилиновой кислоты). В мозговом веществе надпочечников имеются 2 типа катехоламинсодержащих клеток: с норадреналином и адреналином. В последних имеется фермент фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза. В этик клетках норадреналин выходит из хромаффинных гранул в цитоплазму (видимо, путем диффузии) и здесь метилируется указанным ферментом до адреналина. Последний вновь входит в гранулы и хранится в них до момента высвобождения. У взрослых на долю адреналина приходится около 80% всех катехоламинов мозгового вещества надпочечников; остальные же 20% - это преимущественно норадреналин (von Euler, 1972).
Описание к рис. 6.4. Основные механизмы синтеза, хранения, высвобождения и инактивации катехоламинов. Приведено схематическое изображение симпатического окончания. Тирозин переносится путем активного транспорта в аксоплазму (А), где под действием цитоплазматических ферментов превращается в ДОФА, а затем в дофамин (Б). Последний поступает в пузырьки, где превращается в норадреналин (В). Потенциал действия вызывает вход в окончание Са2+ (не показано), что приводит к слиянию пузырьков с пресинаптической мембраной и высвобождению норадреналина (Г). Последний активирует α- и β- адренорецепторы постсинаптической клетки (Д) и частично поступает в нее (экстранейрональный захват); в этом случае он, видимо, инактивируется путем превращения под действием КОМТ до норметанефрина. Главный же механизм инактивации норадреналина - это его обратный захват пресинаптическим окончанием (Е), или нейрональный захват. Выделившийся в синаптическую щель норадреналин может также взаимодействовать с пресинаптическими α2- адренорецепторами (Ж),подавляя собственное высвобождение (пунктир). В адренергическом окончании могут присутствовать и другие медиаторы (например, пептиды и АТФ)- в тех же пузырьках, что и норадреналин, либо в отдельных пузырьках. АР - адренорецептор, ДА - дофамин, НА - норадреналин, НМ - норметанефрин, П- пептид
Основной фактор, регулирующий скорость синтеза адреналина (а следовательно, и секреторный резерв мозгового вещества надпочечников), - это , вырабатываемые корковым веществом надпочечников. Эти гормоны через воротную систему надпочечников поступают в высокой концентрации непосредственно к хромаффинным клеткам мозгового вещества и индуцируют в них синтез фенилэтаноламин-N-Meтилтрансферазы (рис. 6.3). Под действием глюкокортикоидов возрастает также активность в мозговом веществе тирозингидроксилазы и дофамин-β-монооксигеназы (Carroll et al., 1991; Viskupic et al., 1994). Поэтому достаточно длительный стресс, вызывающий повышение секреции АКТГ, приводит к возрастанию синтеза гормонов и коркового (в основном кортизола), и мозгового вещества надпочечников.
Этот механизм работает только у тех млекопитающих (в том числе у человека), у которых хромаффинные клетки мозгового вещества целиком окружены клетками коркового вещества. У налима, например, хромаффинные и стероидсекретирующие клетки расположены в отдельных, не связанных друг с другом железах, и адреналин у него не секретируется. В то же время фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза у млекопитающих обнаружена не только в надпочечниках, но и в ряде других органов (головном мозге, сердце, легких), то есть возможен вненадпочечниковый синтез адреналина (Kennedy and Ziegler, 1991; Kennedy et al., 1993).
Запасы норадреналина в окончаниях адренергических волокон восполняются не только благодаря его синтезу, но и за счет обратного захвата выделившегося норадреналина. В большинстве органов именно обратный захват обеспечивает прекращение действия норадреналина. В кровеносных сосудах и в других тканях, где синаптические щели достаточно широки, роль обратного захвата норадреналина не столь велика - значительная его часть инактивируется путем экстранейронального захвата (см. ниже), ферментативного расщепления и диффузии. И обратный захват норадреналина в адренергические окончания, и его поступление в синаптические пузырьки из аксоплазмы идут против градиента концентрации этого медиатора, и поэтому они осуществляются с помощью двух систем активного транспорта, включающих соответствующие переносчики. Хранение. Благодаря тому что катехоламины хранятся в пузырьках, их высвобождение может быть достаточно точно регулируемым; кроме того, они не подвергаются действию цитоплазматических ферментов и не просачиваются в окружающую среду. Системы транспорта биогенных моноаминов достаточно хорошо изучены (Schuldiner, 1994). Захват катехоламинов и АТФ изолированными хромаффинными гранулами, видимо, осуществляется за счет градиентов pH и потенциала, создаваемых Н+-АТФазой. Перенос в пузырьки одной молекулы моноамина сопровождается выбросом двух протонов (Browstein and Hoffman, 1994). Транспорт моноаминов сравнительно неизбирателен. Например, одна и та же система способна переносить дофамин, норадреналин, адреналин, серотонин, а также мета-1 "1-бензилгуани-дин - вещество, используемое для изотопной диагностики опухоли из хромаффинных клеток феохромоцитомы (Schuldiner, 1994). Везикулярный транспорт аминов подавляется резерпином; под действием этого вещества в симпатических окончаниях и головном мозге истощаются запасы катехоламинов. Методами молекулярного клонирования были обнаружены несколько кДНК, имеющих отношение к системам везикулярного транспорта. В них были выявлены открытые рамки считывания, позволяющие предположить кодирование белков с 12 трансмембранными доменами. Эти белки должны быть гомологичны другим транспортным белкам, например белкам-переносчи-кам, опосредующим устойчивость бактерий к лекарственным средствам (Schuldiner, 1994). Изменения экспрессии этих белков могут играть важную роль в регуляции синаптической передачи (Varoqui and Erickson, 1997).
Катехоламины (например, норадреналин), введенные в кровь животным, быстро накапливаются в органах с обильной симпатической иннервацией, в частности в сердце и селезенке. При этом меченые катехоламины обнаруживаются в симпатических окончаниях; десимпатизированные органы катехоламины не накапливают (см. обзор Browstein and Hoffman, 1994). Эти и другие данные позволили предположить наличие в мембране симпатических нейронов системы транспорта катехоламинов. Оказалось, что эта система зависит от Na+ и избирательно блокируется некоторыми препаратами, в том числе кокаином и трициклическими антидепрессантами, например имипрамином. Она обладает высоким сродством к норадреналину и несколько меньшим - к адреналину. Синтетический изопреналин эта система не переносит. Нейрональный захват катехоламинов был назван также захватом 1-го типа (Iversen, 1975). Методами очистки белков и молекулярного клонирования были выявлены несколько высокоспецифичных переносчиков медиаторов, в частности высокоаффинных переносчиков дофамина, норадреналина, серотонина и ряда аминокислот (Amara and Kuhar, 1993; Browstein and Hoffman, 1994; Masson et al., 1999). Все они входят в обширное семейство белков, к общим чертам которых относятся, например, 12 трансмембранных доменов. Видимо, специфичность мембранных переносчиков выше, чем везикулярных. Кроме того, эти переносчики служат точками приложения таких веществ, как (переносчик дофамина) и (переносчик ).
Так называемые непрямые симпатомиметики (например, и тирамин) оказывают свои эффекты опосредованно, как правило, вызывая выход норадреналина из симпатических окончаний. Таким образом, действующим началом при назначении этих препаратов является сам норадреналин. Механизмы действия непрямых симпатомиметиков сложны. Все они связываются с переносчиками, обеспечивающими нейрональный захват катехоламинов, и вместе с ними переходят в аксоплазму; при этом переносчик перемещается к внутренней поверхности мембраны и тем самым становится доступным для норадреналина (обменная облегченная диффузия). Кроме того, эти препараты вызывают выход норадреналина из пузырьков, конкурируя с ним за системы везикулярного транспорта. Резерпин, вызывающий истощение запасов норадреналина в пузырьках, также блокирует везикулярный транспорт, но, в отличие от непрямых симпатомиметиков, поступает в окончание путем простой диффузии (Bonish and Trendelenburg, 1988).
При назначении непрямых симпатомиметиков часто наблюдается привыкание (тахифилаксия, десенситизация). Так, при повторном приеме тирамина его эффективность довольно быстро снижается. Напротив, повторное введение норадреналина не сопровождается снижением эффективности. Более того, устраняется привыкание к тирамину. Окончательного объяснения этим феноменам нет, хотя высказывались некоторые гипотезы. Одна из них заключается в том, что та фракция норадреналина, которую вытесняют непрямые симпатомиметики, невелика по сравнению с общими запасами этого медиатора в адренергических окончаниях. Предполагается, что эта фракция соответствует пузырькам, расположенным рядом с мембраной, и именно из них норадреналин вытесняется менее активным непрямым симпатомиметиком. Как бы то ни было, непрямые симпатомиметики не вызывают выхода из окончания дофамин-β-монооксигеназы и могут действовать в бескальциевой среде - значит, их эффект не связан с экзоцитозом.
Существует также система экстранейронального захвата катехоламинов (захват 2-го типа), обладающая низким сродством к норадреналину, несколько более высоким - к адреналину и еше более высоким - к изопреналину. Эта система распространена повсеместно: она обнаружена в клетках глии, печени, миокарда и других. Экстранейрональный захват не блокируется имипрамином и кокаином. В условиях ненарушенного нейронального захвата его роль, видимо, невелика (Iversen, 1975; Trendelenburg, 1980). Возможно, он имеет большее значение для удаления катехоламинов крови, чем для инактивации катехоламинов, выделившихся нервными окончаниями.
Высвобождение . Последовательность событий, в результате которых под действием нервного импульса из адренергических окончаний выделяется адреналин, до конца не ясна. В мозговом веществе надпочечников пусковым фактором является действие выделяемого преганглионарными волокнами ацетилхолина на N-холинорецепторы хромаффинных клеток. При этом возникает локальная деполяризация, в клетку входит Са2\ и содержимое хромаффинных гранул (адреналин, АТФ, некоторые нейропептиды и их предшественники, хромогранины, дофамин-β-монооксигеназа) выбрасывается путем экзонитоза. В адренергических окончаниях вход Са2+ по потенциалзависимым кальциевым каналам также играет ключевую роль в сопряжении деполяризации пресинаптической мембраны (потенциала действия) и высвобождения норадреналина. Блокада кальциевых каналов N-типа вызывает снижение АН - видимо, за счет подавления высвобождения норадреналина (Bowersox etal., 1992). В механизмах экзоцитоза, запускаемого кальцием, участвуют высококонсервативные белки, обеспечивающие прикрепление пузырьков к клеточной мембране и их дегрануляцию (Aunis, 1998). Повышение симпатического тонуса сопровождается увеличением концентрации в крови дофамин-β-монооксигеназы и хромогранинов. Это говорит о том, что экзоцитоз пузырьков участвует в высвобождении норадреналина при раздражении симпатических нервов.
Если синтез и обратный захват норадреналина не нарушены, то даже длительное раздражение симпатических нервов не приводит к истощению запасов этого медиатора. Если же потребности в выделении норадреналина возрастают, то вступают в действие регуляторные механизмы. направленные, в частности, на активацию тирозингидроксилазы и дофамин-β-монооксигеназы (см. выше).
Инактивация . Прекращение действия норадреналина и адреналина обусловлено: 1) обратным захватом нервными окончаниями, 2) диффузией из синаптической щели и экстра нейрональным захватом, 3) ферментативным расщеплением. Последнее обусловлено двумя основными ферментами - МАО и КОМТ (Axelrod, 1966; Kopin, 1972). Кроме того, катехоламины разрушаются сульфотрансферазами (Dooley, 1998). В то же время роль ферментативного расшепления в адренергическом синапсе гораздо меньше, чем в холинергическом, и на первое место в инактивации катехоламинов выступает обратный захват. Это видно, например, из того, что блокаторы обратного захвата катехоламинов (кокаин, имипрамин) значительно усиливают эффекты норадреналина, а ингибиторы МАО и КОМТ - лишь очень слабо. МАО играет роль в разрушении норадреналина, попавшего в аксоплазму. КОМТ (особенно в печени) имеет важнейшее значение для инактивации эндогенных и экзогенных катехоламинов крови.
МАО и КОМТ широко распространены в организме, в том числе в головном мозге. Наиболее высока их концентрация в печени и почках. В то же время в адренергических нейронах КОМТ почти отсутствует. Эти два фермента различаются и по внутриклеточной локализации: МАО преимущественно связана с наружной мембраной митохондрий (в том числе в адренергических окончаниях), а КОМТ находится в цитоплазме. От всех этих факторов зависит, по какому пути будут распадаться катехоламины в разных условиях, а также механизмы действия ряда препаратов. Выявлены 2 изофермента МАО (МАО А и МАО В), причем их соотношение в разных нейронах ЦНС и разных органах широко варьирует. Имеются избирательные ингибиторы этих двух изоферментов (гл. 19). Необратимые ингибиторы МАО А повышают биодоступность тирамина, содержащегося в ряде пищевых продуктов; поскольку тирамин усиливает высвобождение норадреналина из симпатических окончаний, при сочетании этих препаратов с тираминсодержащими продуктами возможен гипертонический криз. Избирательные ингибиторы МАО В (например, селегилин) и обратимые избирательные ингибиторы МАО А (например, моклобемид) реже вызывают это осложнение (Volz and Geiter, 1998; Wouters, 1998). Ингибиторы МАО применяют влечении болезни Паркинсона и депрессии (гл. 19 и 22).
Рисунок 6.5. Метаболизм катехоламинов. В инактивации катехоламинов участвуют и МАО, и КОМТ, но очередность их действия может бьггь различной.
Большая часть адреналина и норадреналина, поступающих в кровь - будь то из мозгового вещества надпочечников или адренергических окончаний, - метилируется КОМТ с образованием соответственно метанефрина и норметанефрина (рис. 6.5). Норадреналин, выходящий под действием некоторых препаратов (например, резерпина) из пузырьков в аксоплазму, вначале дезаминируется под действием МАО до 3,4-гидроксиминдально-го альдегида; последний восстанавливается альдегидредуктазой до 3,4-дигидроксифенилэтиленгликоля либо окисляется альдегиддегидрогеназой до 3,4-дигидроксиминдальной кислоты. Главный метаболит катехоламинов, выделяемый с мочой, - это З-метокси-4-гидроксиминдальная кислота, которую часто (хотя и неточно) называют ванилилминдальной кислотой. Соответствующий метаболит дофамина, не содержащий гидроксильной группы в боковой цепи, - это гомованилиновая кислота. Другие реакции метаболизма катехоламинов показаны на рис. 6.5. Измерение концентраций катехоламинов и их метаболитов в крови и моче - важный метод диагностики феохромоцитомы (опухоли, секретирующей катехоламины).
Ингибиторы МАО (например, паргилин и ниаламид) могут вызвать повышение концентрации норадреналина, дофамина и серотонина в головном мозге и других органах, проявляющееся разнообразными физиологическими эффектами. Подавление активности КОМТ не сопровождается какими-либо яркими реакциями. В то же время ингибитор КОМТ энтакапон оказался достаточно эффективным при болезни Паркинсона (Chong and Mersfelder, 2000; см. также гл. 22).
Описание к рис. 6.5. Метаболизм катехоламинов. В инактивации катехоламинов участвуют и МАО, и КОМТ, но очередность их действия может бьггь различной. В первом случае метаболизм катехоламинов начинается с окислительного дезаминирования под действием МАО; адреналин и норадреналин при этом сначала превращаются в 3,4-гидроксиминдальный альдегид, который затем либо восстанавливается до 3,4-дигидроксифенилэтиленгликоля, либо окисляется до 3,4-дигидроксиминдальной кислоты. Первой реакцией второго пути служит их метилирование КОМТ до метанефрина и норметанефрина соответственно. Затем действует второй фермент (в первом случае - КОМТ, во втором - МАО), и образуются основные метаболиты, выделяющиеся с мочой, - 3-меток-си-4-гидроксифенилэтиленгликоль и З-метокси-4-гидроксиминдальная (ванилилминдальная) кислота. Свободный 3-меток-си-4-гидроксифенилэтиленгликоль в значительной степени превращается в ванилилминдальную кислоту. 3,4-дигидроксифенил-этиленгликоль и, в известной степени, О-метилированные амины и катехоламины могут конъюгироваться с сульфатами или глюкуронидами. Axelrod, 1966, и др.
Классификация адренорецепторов
Таблица 6.3. Адренорецепторы
Для того чтобы ориентироваться в удивительном многообразии эффектов катехоламинов и других адренергических веществ, необходимо хорошо знать классификацию и свойства адренорецепторов. Выяснение этих свойств и тех биохимических и физиологических процессов, на которые влияет активация разных адренорецепторов, помогло разобраться в разнообразных и порой, казалось бы, противоречивых реакциях разных органов на катехоламины. Все адренорецепторы по своей структуре близки между собой (см. ниже), но они сопряжены с разными системами вторых посредников, и поэтому их активация приводит к разным физиологическим последствиям (табл. 6.3 и 6.4).
Таблица 6.4. Системы вторых посредников, сопряженные с адренорецепторами
Впервые предположение о существовании разных типов адренорецепторов было высказано Алквистом (Ahlquist, 1948). Этот автор основывался на различиях в физиологических реакциях на адреналин, норадреналин и другие близкие к ним вещества. Было известно, что эти агенты могут, в зависимости от дозы, органа и конкретного вещества, вызывать как сокращение, так и расслабление гладких мышц. Так, норадреналин оказывает на них мощный стимулирующий эффект, но слабый - тормозный, а изопреналин - наоборот; адреналин оказывает оба эффекта. В связи с этим Алквист предложил использовать обозначения а и β для рецепторов, активация которых приводит соответственно к сокращению и расслаблению гладких мышц. Исключение составляют гладкие мышцы ЖКТ - активация обоих типов рецепторов обычно вызывает их расслабление. Активность адреностимуляторов в отношении β-адренорецепторов убывает в ряду изопреналин > адреналин норадреналин, а в отношении а-адренорецепторов - в ряду адреналин > норадреналин » изопреналин (табл. 6.3). Эта классификация была подтверждена тем, что некоторые блокаторы (например, феноксибензамин) устраняют влияние симпатических нервов и адреностимуляторов только на а-адренорецепторы, а другие (например, пропранолол) - на β-адренорецепторы.
В дальнейшем β-адренорецепторы были подразделены на подтипы β1 (в частности, в миокарде) и β2 (в гладких мышцах и большинстве других клеток). Это было основано на том, что адреналин и норадреналин одинаково действуют на β1-адренорецепторы, но адреналин в 10- 50 раз сильнее действует на β2-адренорецепторы (Lands et al., 1967). Были разработаны избирательные блокаторы β1- и β2-адренорецепторов (гл. 10). В дальнейшем был выделен ген, кодирующий третий подтип β-адренорецепторов, - β3 (Emorine et al., 1989; Granneman et al., 1993). Поскольку β3-адренорецепторы примерно в 10 раз чувствительнее к норадреналину, чем к адреналину, и сравнительно устойчивы к действию блокаторов типа пропранолола, именно они могут отвечать за атипичные реакции некоторых органов и тканей на катехоламины. К таким тканям относится, в частности, жировая. В то же время роль β3-адренорецепторов в регуляции липолиза у человека пока не ясна (Rosenbaum et al., 1993; Kriefctal., 1993; Lonnqvist et al., 1993). Существует гипотеза, что с полиморфизмом гена данного рецептора может быть связана предрасположенность к ожирению или инсулинонезависимому сахарному диабету у некоторых групп населения (Агпег and HofTstedt, 1999). Интерес представляет возможность использования избирательных β3-адреноблокаторов в лечении этих заболеваний (Weyeretal., 1999).
Альфа-адренорецепторы также подразделяются на подтипы. Первым основанием для такого подразделения послужили данные о том, что норадреналин и другие а-адреностимуляторы могут резко подавлять высвобождение норадреналина из нейронов (Starke, 1987; см. также рис. 6.4). Напротив, некоторые а-адреноблокаторы приводят к значительному повышению количества норадреналина, выделяемого при раздражении симпатических нервов. Оказалась, что этот механизм подавления высвобождения норадреналина по принципу отрицательной обратной связи опосредован а-адренорецепторами, по своим фармакологическим свойствам отличающимися oт расположенных на эффекторных органах. Эти пресинаптические адренорецепторы были названы а2, а классические постсинаптические адренорецепторы - a, (Langer,1997). Клонидин и некоторые другие адреностимуляторы сильнее действуют на а2-адренорецепторы, а, например, фенилэфрин и метоксамин - на а1-адренорецепторы. Данных о наличии в нейронах вегетативной нервной системы пресинаптических а1-адренорецепторов мало. В то же время а2-адренорецепторы были обнаружены во многих тканях и на постсинаптических структурах, и даже вне синапсов. Так, активация постсинаптических а2-адренорецепторов в головном мозге приводит к снижению симпатического тонуса и, видимо, в значительной степени обусловливает гипотензивное действие клонидина и подобных ему препаратов (гл. 10). В связи с этим представления об исключительно пресинаптических а2-адренорецепторах и постсинаптических а1-адренорецепторах надо считать устаревшими (табл. 6.3).
Таблица 6.5. Подгруппы адренорецепторов
Методами молекулярного клонирования были выявлены еще несколько подгрупп в пределах обоих подтипов а-адренорецепторов (Bylund, 1992). Обнаружены три подгруппы а,-адренорецепторов (а1А, а1B и а1D; табл. 6.5), различающиеся про фармакологическим свойствам, структуре и распределению в организме. В то же время их функциональные особенности почти не изучены. Среди a2-адренорецепторов также были выделены 3 подгруппы а2В и а2С; табл. 6.5), различающиеся по распределению в головном мозге. Возможно, по крайней мере а2А-адренорецепторы могут играть роль пресинаптических ауторецепторов (Aantaa et al., 1995; Lakhlani et al., 1997).
Молекулярные основы функционирования адренорецепторов
Видимо, реакции на активацию всех типов адренорецепторов опосредованы G-белками, вызывающими образование вторых посредников или изменение проницаемостей ионных каналов. Как уже обсуждалось в гл. 2,подобные системы включают 3 основных белковых компонента - рецептор, G-белок и эффекторный фермент либо канал. Биохимические последствия активации адренорецепторов во многом такие же, как М-холинорецепторов (см. выше и табл. 6.4).
Структура адренорецепторов
Адренорецепторы представляют собой семейство родственных белков. Кроме того, они структурно и фун
Адренергическая нервная система играет важную роль при различного рода опасных или стрессовых ситуациях, когда организм вынужден защищаться. При этом мы может отметить наиболее яркие эффекты: усиление, учащение работы сердца, повышение артериального давления, отмечается вазоконстрикция, усиливаются гликолитические процессы то есть повышается сахар, расширяются зрачки и т.д. Таким образом наблюдаются реакции направленные на преодоление опасной ситуации или стресса. В настоящее время установлено, что медиатором симпатических нервных волокон является норадреналин и лишь в 3-5% выделяется адреналин. С другой стороны мозговой слой надпочечников выделяет до 90% адреналина, а около 10% норадреналина. Адреналин и норадреналин называют катехоламинами. Принципиальной важно в практическом отношении, как синтезируются катехоламины. Исходным продуктом для биосинтеза катехоламинов является фенилаланин и тирозин. Фенилаланин гидроксилируется, превращаясь в тирозин. Следующий продукт диоксифенилаланин (ДОФА) декарбоксилируется образуя дофамин. Следующие продукт — норадреналин и адреналин, и наконец изопропилнорадреналин. Биосинтез катехоламинов до дофамина происходит преимущественно в центральной нервной системе, в частности в substantia nigra . При недостатке дофамина (может наблюдаться у лиц старческого возраста) развивается болезнь Паркинсона, бывает также лекарственный паркинсонизм (при длительном применении аминазина). Норадреналин синтезируется в окончаниях симпатических нервных волокон, он является регулятором тонуса сосудов, а значит он регулирует кровяное давление. При избытке норадреналина наблюдается повышение давления. Адреналин синтезируется в мозговом веществе надпочечников, а он не является медиатором, так как для каждого медиатора существует специфический рецептор, а адреналин выбрасывается непосредственно в кровь, поэтому и является гормонов. Адреналин обеспечивает трофические процессы, влияет на углеводный обмен, на работу сердца и т.п. это зависит от того какую структур он возбуждает альфа1, альфа2 или бета1 и бета2 рецепторы. Изопропилнорадреналин расширяет бронхи поэтому на базе этого медиатора были синтезированы вещества расширяющие бронхи (изадрин, солутан, сальбутамол). Норадреналин находится в нервных окончаниях в виде 3-х фракций:
· Стабильная фракция (депонированная) — прочно связанная с АТФ.
· Лабильная фракция, связанная с белком непрочно.
· Свободная фракция.
Между фракциями существуют динамическое равновесие: при использовании одной из них пополнение идет за счет двух других. Импульс идущий по симпатическим нервных волокнам возбуждает затравочную порцию ацетилхолина, которая приводит к повышению проницаемости клеточной мембраны, благодаря чему в клетку устремляется ионы кальция. Ионы кальция являются модуляторами адренергической передачи, а с другой стороны увеличение проницаемости способствует выделению медиаторы в симпатическую щель, выделяется свободная фракция, пополнение в нее идет за счет лабильной, а в нее из стабильной, а в стабильную за счет синтеза норадреналина. Синтез продолжается 12 дней. Часть выделенного медиатора вступает в связь с биохимическими структурами, с тем чтобы импульс перешел на исполнительный орган, вторая часть возвращается на пресинаптическую мембрану и депонируется там, третья взаимодействует с ферментами — моноаминооксидазой и катехолметилтрансферазой — это ферменты, ингибирующие медиатор, разрушающие его. Часть медиатором через кровеносное русло попадает в печень где происходит и разрушение с образованием сложных эфиров серной и глюкуроновой кислот. И наконец еще одна часть медиатора разрушается с образованием адренохрома и адренолитина.
Адренорецепторы. Различают 2 типа адренорецепторов: альфа (делятся на 1 и 2), и бета, которые также делятся на 1 и 2. Альфа1адренергические системы воспринимают возбуждающие импульсы по отношению к сосуду наблюдается вазоконстрикция, бета2 адренергические рецепторы — тормозные (при этом наблюдается расширение сосудов).
Локализация альфа1адренреактивных систем: периферические сосуды кожи, слизистых, почек, скелетных мышц, органов брюшной полости, трабекулах селезенки.
Альфа2тормозные рецепторы находятся на пресинаптических мембранах, бета1адренорецепторы находятся в миокарде, при их возбуждении отмечается усиление и учащение сердечной деятельности, повышается сердечный выброс, возбудимости миокарда, но при этом увеличивается потребность миокарда в кислороде. Бета-рецепторы локализованы в: сосудах жизненноважных органов: мозга, сердца, скелетных мышц, в бронхах. Бета2адренорецепторы выполняют тормозную функцию: бронхи расширяются, происходит угнетение сократительной способности матки, (поэтому бета-адреномиметики применяются в акушерской практике как токолитики), при возбуждение бета-адренорецепторов наблюдается усиление гликогенолиза и гликолиза.
ФАРМАКОЛОГИЯ ПРЕПАРАТОВ ДЕЙСТВУЮЩИХ НА АДРЕНОРЕАКТИВНЫЕ СИСТЕМЫ. Вещества действующие на адренореактивные системы делятся на вещества возбуждающие адренореактивные системы — адреномиметики и вещества антиадренергической группы. Адреномиметики могут возбуждать SPAN style=»mso-spacerun: yes»> 2 адренорецепторы стимулируют сальбутамол, тербутамин.
Препараты стимулирующие бета1 адренорецепторы стимулируют и бета2адренорецепторы поэтому при их применении может быть учащение ритма сердца и др. эффекты со стороны миокарда в качестве побочного действия.
к препаратам непрямого действия относятся: эфедрин гидрохлорид, фенамин, сиднофен.
Антиадренергические средства делятся на 3 группы: средства, блокирующие альфа-адренорецепторы, бета-адренорецепторы и вместе альфа и бетаадренорецепторы.
АЛЬФА1АДРЕНОМИМЕТИКИ. Типичным представителем этого ряд является норадреналина гидротартрат. Подобно медиатору он оказывает прямое возбуждающее действие на альфа1 адренорецепторы, что приводит к вазоконстрикции и повышению давления. Однако при подкожной или внутримышечной инъекции он вызывает сильнейшую вазоконстрикцию в мест инъекции что приводит к некрозу, поэтому норадреналина гидротартрат вливают в литре изотонического раствора (в глюкозе) — допускается 0.1% или 0.2% растворы. Таким образом норадреналин применяют для немедленного повышения кровяного давления при значительном его снижении (травматический шок, отравления ганглиоблокаторами, сосудистой коллапсе и т.п.). К препаратам этого ряда принадлежат мезатон, фетанол, они значительно хуже подвергаются инактивации в организме, поэтому их можно применять и подкожно и внутримышечно и внутривенно и даже в таблетках. Для местного применения используются санорин, нафтизин которые сужая сосуды уменьшают отек слизистой носа при ринитах.
АЛЬФА2АДРЕНОМИМЕТИКИ. Сюда относится клофелин. У этого препарата 2 мишени:
· альфа2рецепторы сосудодвигательного центра,
· окончания симпатических нервов.
Возбуждая альфа2адренорецепторы гипоталамуса уменьшается поток сосудосуживающих импульсов, усиливается депрессорное влияние. Возбуждая альфа2адренорецепторы на пресинаптических мембранах в нервных окончаниях препарат тормозит выделение медиаторов, использование обоих этих эффектов позволяет применять препарат не только для лечения гипертонической болезни, но и для купирования кризов. Если препарат используется для купирования криза, необходимо разбавить ампулу в 20 мл изотонического раствора так как при передозировке (если забыли разбавить) клофелин проявляет миметическое действие. Препарат потенциирует действие снотворных, наркотиков, алкоголя.
БЕТААДРЕНОМИМЕТИКИ. Наибольшую ценность среди бета-адреномиметиков представляют вещества, которые действуют на уровне сосудов жизненноважных органов, на уровне бронхов и на уровне матки. Типичным бронхолитиком является изадрин, сюда же относятся сальбутамол, солутан, и др. Эти препараты возбуждая бета2-адренорецепторы бронхов расширяют бронхи. Изадрин применяют в виде таблеток для рассасывания и 0.5% раствор для ингаляций.
Препараты возбуждающие и бета — и альфа-адренорецепторы. К альфа и бета адренорецепторами относится адреналина гидрохлорид. Это неустойчивое соединение, поэтому его действие выраженное, но кратковременное. При внутривенной инъекции наблюдается повышение уровня кровяного давления (в физиологической концентрации адреналин возбуждает только бета1 и бета2 адренорецепторы). Наблюдается учащение работы сердца, расширение сосудов мозга, сердца, почек, мышц, расширение бронхов, токолитическое действие на матку и усиление гликолитических процессов. При увеличении концентрации адреналин начинает действовать и на альфа-2 адренорецепторы, оказывая вазоконстрикторное действие. При применении адреналина усиливается распад гликогена, в крови повышается содержание сахара и молочной кислоты. Адреналин снимает утомление скелетных мышц. Сосудосуживающий эффект адреналина проявляется особенно при его местном действии на ткани. Адреналин угнетает моторику и секрецию желудочно-кишечного тракта, но этот эффект значительно слабее эффекта м-холинолитиков. Адреналин применяют при бронхиальной астме — подкожная инъекция до 0.5 мл 0.1% растворе широко применяет с этой целью, при гипогликемических состояниях (передозировка инсулином). При различных аллергических состояниях (чтобы не было отека, анафилактической шоке — адреналин является антагонистом гистамина), применяется адреналин для остановки сердца 0.5-0.7 мл вливают в левый желудочек) , для остановки поверхностного кровотечения, для уменьшения токсичности и удлинения действия местных анестетиков (в раствор новокаина добавляют несколько капель адреналина, происходит спазм сосудов в месте введения анестезии и новокаин дольше действует).
Непрямые адреномиметики. Механизм действия — под влиянием непрямых адреномиметиков облегчается выброс медиатора связанного с белком, непрямые адреномиметики тормозят возврат медиатора и пресинаптической мембране, повышают чувствительность рецепторов к медиатору, ингибируют моноаминооксидазу (МАО), разрушающую медиатор, оказывают прежде возбуждающее действие на рецепторы. При использовании адреномиметиков непрямого типа действия в синаптической мембране накапливается медиатор — норадреналин, который проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает выраженное возбуждающее действие на сосудодвигательный центр. Однако при частом применении препаратов этого ряда наблюдается снижение и даже полное отсутствие эффекта в связи с опустошением пресинаптической мембраны (нет медиатора, нужно ждать 12 дней, пока не синтезируется еще медиатор). Показания — гипотония, бронхиальная астма, коллапс, аллергические риниты, отравления, сопровождающиеся понижением уровня АД. Эфедрин вводят всеми путями. Сиднокарб, сиднофен обладают более выраженным действие по сравнению с эфедрином на ЦНС. При этом наблюдается уменьшение чувства утомления, улучшается и повышается настроение, работоспособность то есть это стимулятор, допинг для ЦНС. Однако у 15% испытуемых наблюдается обратный эффект. При длительном применении препаратов они вызывают тахифилаксию (истощение резервов).
(Visited 99 times, 1 visits today)
АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
(СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПЕРЕДАЧУ ВОЗБУЖДЕНИЯ В АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСАХ) (АДРЕНОМИМЕТИЧЕСКИЕ И АДРЕНОБЛОКИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА)
Напомним, что в адренергических синапсах передача возбуждения осуществляется посредством медиатора норадреналина (НА). В пределах периферической иннервации норадреналин принимает участие в передаче импульсов с адренергических (симпатических) нервов на эффекторные клетки.
В ответ на нервные импульсы происходят освобождения норадреналина в синаптическую щель и последующее взаимодействие его с адренорецепторами постсинаптической мембраны. Адренергические рецепторы находятся в ЦНС и на мембранах эффекторных клеток, иннервируемых постганглионарными симпатическими нервами.
Существующие в организме адренорецепторы обладают неодинаковой чувствительностью к химическим соединениям. С одними веществами образование комплекса лекарство-рецептор вызывает повышение (возбуждение), с другими снижение (ингибирование) активности иннервируемой ткани или органа. Для объяснения этих различий в реакциях разных тканей в 1948 году Ahlquist предложил теорию существования двух типов рецепторов: альфа и бета. Обычно стимуляция альфа-рецепторов вызывает эффекты возбуждения, а стимуляция бета-рецепторов сопровождается, как правило, эффектами ингибирования, торможения. Хотя в целом, альфа-рецепторы относятся к рецепторам возбуждающим, а бета-рецепторы - рецепторам тормозного плана, из этого правила имеются определенные исключения. Так, в сердце, в миокарде превалирующие бета-адренорецепторы являются стимулирующими по характеру. Возбуждение бета-рецепторов сердца повышает скорость и силу сокращений миокарда, сопровождается повышением автоматизма и проводимости в AV-узле. В ЖКТ и альфа- и бета-рецепторы являются ингибирующими. Их возбуждение вызывает релаксацию гладкой мускулатуры кишечника.
Адренергические рецепторы локализованы на клеточной поверхности.
Все альфа-рецепторы подразделяются на основании сравнительной избирательности и силы эффектов как агонистов, так и антагонистов на альфа-1- и альфа-2-рецепторы. Если альфа-1-адренорецепторы локализованы постсинаптически, то альфа-2-адренорецепторы локализованы на пресинаптических мембранах. Основная роль пресинаптических альфа-2-адренорецепторов заключается в их участии в системе ОБРАТНОЙ ОТРИЦАТЕЛЬНОЙ СВЯЗИ, регулирующей освобождение медиатора норадреналина. Возбуждение этих рецепторов тормозит освобождение норадреналина из варикозных утолщений симпатического волокна.
Среди постсинаптических бета-адренорецепторов выделяют бета -1-адренорецепторы (локализованы в сердце) и бета-2-адренорецепторы (в бронхах, сосудах скелетных мышц, легочных, мозговых и коронарных сосудах, в матке).
Если возбуждение бета-1-рецепторов сердца сопровождается повышением силы и частоты сердечных сокращений, то при стимуляции бета-2-адренорецепторов наблюдается снижение функции органа - расслабление гладкой мускулатуры бронхов. Последнее означает, что бета-2-адренорецепторы, есть классические тормозные адренорецепторы.
Количественное соотношение в разных тканях альфа- и бетарецепторов различно. Преимущественно альфа-рецепторы сосредоточены в кровеносных сосудах кожи и слизистых оболочек, мозга и сосудах брюшной области (почек и кишечника, сфинктерах ЖКТ, трабекулах селезенки). Как видно, указанные сосуды относятся к разряду емкостных сосудов.
В сердце локализованы приемущественно бета-1-стимулирующие адренорецепторы, в мышцах бронхов, мозговых, коронарных, легочных сосудах в основном находятся бета-2-тормозные адренорецепторы. Такое расположение эволюционно выработано, убегает при возникновении опасности: необходимо расширить бронхи, увеличить просвет сосудов головного мозга, повысить работу сердца.
Действие норадреналина на адренорецепторы кратковременно, так как до 80% выделившегося медиатора быстро захватывается, поглощается посредством активного транспорта окончаниями адренергических волокон. Катаболизм (разрушение) свободного норадреналина осуществляется путем окислительного дезаминирования в адренергических окончаниях и регулируется ферментом моноаминооксидазой (МАО), локализованной в митохондриях и везикулах мембран. Метаболизм выделившегося из нервных окончаний норадреналина осуществляется путем метилирования цитоплазматическим ферментом эффекторных клеток - КАТЕХОЛ-О-МЕТИЛТРАНСФЕРАЗОЙ (КОМТ). КОМТ есть и в синапсах, есть и в плазме и в ликворе.
Возможности фармакологического воздействия на адренергичес кую передачу нервных импульсов довольно разнообразны. Направленность действия веществ может быть следующей:
1) влияния на синтез норадреналина;
2) нарушение депонирования норадреналина в везикулах;
3) угнетение ферментативной инактвации норадреналина;
4) влияние на выделение норадреналина из окончаний;
5) нарушение процесса обратного захвата норадреналина пресинаптическими окончаниями;
6) угнетение эктранейронального захвата медиатора;
7) непосредственное воздействие на адренорецепторы эффекторных клеток.
КЛАССИФИКАЦИЯ АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
Учитывая преимущественную локализацию действия, все основные средства, влияющие на передачу возбуждения в адренергических синапсах, делятся на 3 основные группы:
I. АДРЕНОМИМЕТИКИ, то есть средства, стимулирующие адренорецепторы, действующие подобно медиатору НА, подражающие ему.
II. АДРЕНОБЛОКАТОРЫ - средства, угнетающие адренорецепторы.
III. СИМПАТОЛИТИКИ, то есть средства, оказывающие блокирующий эффект на адренергическую передачу с помощью непрямого механизма.
В свою очередь, среди АДРЕНОМИМЕТИКОВ выделяют:
1) КАТЕХОЛАМИНЫ: адреналин, норадреналин, дофамин, изадрин;
2) НЕКАТЕХОЛАМИНЫ: эфедрин.
КАТЕХОЛАМИНЫ - это вещества, содержащие ядро катехола или орто-диоксибензола (орто - верхнее положение атома углерода).
I группа средств, АДРЕНОМИМЕТИКИ, состоит из 3-х подгрупп средств.
Прежде всего выделяют:
1) СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ОДНОВРЕМЕННО АЛЬФА- И БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ, то есть АЛЬФА, БЕТА-АДРЕНОМИМЕТИКИ:
а) АДРЕНАЛИН - как классический, прямой альфа, бета-адреномиметик;
б) ЭФЕДРИН - непрямой альфа, бета-адреномиметик;
в) НОРАДРЕНАЛИН - действующий как медиатор на альфа, бета-адренорецепторы, как лекарство - на альфа-адренорецепторы.
2) СРЕДСТВА СТИМУЛИРУЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО АЛЬФА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ, то есть АЛЬФА-АДРЕНОМИМЕТИКИ: МЕЗАТОН (альфа-1), НАФТИЗИН (альфа-2), ГАЛАЗОЛИН (альфа-2).
3) СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ, БЕТА-АДРЕНОМИМЕТИКИ:
а) НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ, то есть действующие и на бета-1, и на бета-2-адренорецепторы - ИЗАДРИН;
б) СЕЛЕКТИВНЫЕ - САЛЬБУТАМОЛ (преимущественно бета-2-рецепторы), ФЕНОТЕРОЛ и др.
II. АДРЕНОБЛОКИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА (АДРЕНОБЛОКАТОРЫ)
Группа также представлена 3-мя подгруппами препаратов.
1) АЛЬФА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ:
а) НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ - ТРОПАФЕН, ФЕНТОЛАМИН, а также дигидрированные алкалоиды спорыньи - ДИГИДРОЭРГОТОКСИН, ДИГИДРОЭРГОКРИСТИН и др.;
б) СЕЛЕКТИВНЫЕ - ПРАЗОЗИН;
2) БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ:
а) НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ (бета-1 и бета-2) - АНАПРИЛИН или ПРОПРАНОЛОЛ, ОКСПРЕНОЛОЛ (ТРАЗИКОР) И ДР.;
б) СЕЛЕКТИВНЫЕ (бета-1 или кардиоселективные) - МЕТОПРОЛОЛ (БЕТАЛОК).
III. СИМПАТОЛИТИКИ: ОКТАДИН, РЕЗЕРПИН, ОРНИД.
Разбор материала начнем со средств, действующих на альфа и бета-адренорецепторы, то есть со средств группы альфа, бета-адреномиметиков.
Наиболее типичным, классическим представителем, альфа, бета -адреномиметиков является АДРЕНАЛИН (Adrenalini hydrochloridum, в амп. 1 мл, 0, 1% раствор).
Получают адреналин синтетическим путем либо путем выделения из надпочечников убойного скота.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ: оказывает прямой, непосредственный, возбуждающий эффект на альфа- и бета-адренорецепторы, поэтому он прямой адреномиметик.
ЭФФЕКТЫ АДРЕНАЛИНА ПРИ ДЕЙСТВИИ НА АЛЬФА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ
Адреналин суживает большинство кровеносных сосудов, особенно сосудов кожи, слизистой, органов брюшной полости и пр. В этой сязи адреналин повышает АД. Препарат действует на вены и артерии. Действие адреналина при введении в/в развивается практически на кончике иглы, но развивающийся эффект кратковременный всего до 5 минут. С действием адреналина на альфа-адренорецепторы связаны его эффекты на орган зрения. Стимулируя симпатическую иннервацию радиальной мышцы радужки глаза - m. dilatator pupillae - адреналин расширяет зрачок (мидриаз). Данный эффект кратковременен, практического значения не имеет, имеет только физиологическое значение (чувство страха, "у страха глаза велики").
Следующий эффект, связанный с действием адреналина на альфаадренорецепторы - сокращение капсулы селезенки. Сокращение капсулы селезенки сопровождается выбросом в кровь большого количества эритроцитов. Последнее носит защитный характер при реакциях напряжения, например, вследствие гипоксии и кровопотери.
ЭФФЕКТЫ, СВЯЗАННЫЕ С ДЕЙСТВИЕМ АДРЕНАЛИНА НА БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ.
Бета-1-адренорецепторы - это стимулирующего плана рецепторы, их локализация в сердце, миокарде. Возбуждая их, адреналин увеличивает все 4 функции сердца:
Повышает силу сокращений, то есть увеличивает сократимость миокарда (положительный инотропный эффект);
Повышает частоту сокращений (положительный хронотропный эффект);
Улучшает проводимость (положительный дромотропный эффект);
Повышает автоматизм (положительный батмотропный эффект).
В результате увеличивается ударный и минутный объемы. Это сопровождается повышением метаболизма в миокарде и увеличением потребления кислорода им, снижается эффективность работы средца. Сердце работает неэкономно, КПД становится низким.
СО СТИМУЛЯЦИЕЙ БЕТА-1 И БЕТА-2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ СВЯЗАНЫ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ. Адреналин стимулирует ГЛИКОГЕНОЛИЗ (распад гликогена), что ведет к повышению сахара в крови (гипергликемия). В крови повышается содержание молочной кислоты, калия, уровень свободных жирных кислот (липолиз).
Возбуждение бета-2-адренорецепторов (это тормозной классический тип бета-адренорецепторов) ведет к расширению бронхов - бронходилатации. Особенно выражено действие адреналина на бронхи, если они находятся в спазме, то есть при бронхоспазме. При этом очень важно, что адреналин как бронхолитик действует сильнее (как и другие адреномиметики), чем М-холиноблокаторы (например, атропин).
Кроме того, адреналин уменьшает секрецию желез трахеобронхиального дерева (особенно сильно за счет сужения сосудов слизистой оболочки бронхов). Еще с бета-2-рецепцией связано расширение под действием адреналина коронарных, легочных сосудов, сосудов скелетных мышц, мозга.
ДЕЙСТВИЕ АДРЕНАЛИНА НА ЦНС
Препарат оказывает слабое возбуждающее действие на ЦНС, являющееся больше физиологическим эффектом. Фармакологического значения не имеет.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ АДРЕНАЛИНА, СВЯЗАННЫЕ С АЛЬФА-АДРЕНОРЕЦЕПЦИЕЙ
1) Как противошоковое средство (при острой гипотонии, коллапсе, шоке). Причем данное показание связано с 2 эффектами: повышением тонуса сосудов и стимулирующим влиянием на сердце. Введение в/в.
2) Как противоаллергическое средство (анафилактический шок, бронхоспазм аллергического генеза). Данное показание перекликается с 1-м показанием. Кроме того, адреналин показан как важное средство при ангионевротическом отеке гортани. Введение также в/в.
3) В качестве добавки к растворам местных анестетиков для удлинения их эффекта и снижения всасывания (токсичности).
Перечисленные эффекты связаны с возбуждением альфа-адренорецепторов.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ АДРЕНАЛИНА, СВЯЗАННЫЕ С БЕТА-РЕЦЕПЦИЕЙ
1) При остановке деятельности сердца (утопление, электротравма). Вводится внутрисердечно. Эффективность процедуры достигает 25%. Но иногда это единственная возможность спасти больного. Однако лучше в этом случае использовать дефибриллятор.
2) Адреналин показан при самых тяжелых формах AV - блокады сердца, то есть при аритмиях тяжелых сердца.
3) Препарат также используется для купирования бронхоспазма у больного с бронхиальной астмой. В этом случае используется подкожное введение адреналина.
Вводим подкожно, так как бета-адренорецепторы, в частности бета2адренорецепторы хорошо возбуждаются при небольших концентрациях адреналина в течение 30 минут (пролонгирование эффекта).
4) В разовой дозе 0, 5 мг адреналин можно использовать при п/к введении как срочное средство для устранения гипогликемической комы. Конечно, лучше вводить растворы глюкозы, но при некоторых формах пользуются адреналином (расчитывают на эффект гликогенолиза).
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ АДРЕНАЛИНА
1) При в/в введении адреналин может вызвать аритмии сердца, в виде желудочковой фибрилляции.
Аритмии особенно опасны при введении адреналина на фоне действия средств, сесибилизирующих к нему миокард (средства для наркоза, например современные фторсодержащие общие анестетики фторотан, циклопропан). Это существенный нежелательный эффект.
2) Легкое беспокойство, тремор, возбуждение. Указанные симптомы не страшны, так как проявление данных эффектов кратковременное, да и к тому же больной находится в экстремальной ситуации.
3) При введении адреналина может вызникнуть отек легких, поэтому лучше при шоках воспользоваться препаратом добутрекс.
В отличие от адреналина, действующего непосредственно на альфа-, бета -адренорецепторы, имеются средства, оказывающие аналогичные фармакологические эффекты опосредованно. Это так называемые адреномиметики непрямого действия или симпатомиметики.
К адренамиметикам непрямого действия, опосредованно стимулирующим альфа- и бета-адренорецепторы, относится ЭФЕДРИН - алкалоид из листьев растения Effedra. На Руси называлась Кузьмичева травка.
Латинское название Effedrini hydrochloridum выпускается в табл. - 0, 025; амп. - 5% - 1 мл; 5% растворр наружно, капли в нос).
Эфедрин имеет двоякую направленность действия: влияя, во-первых, пресинаптически на варикозные утолщения симпатических нервов, он способствует освобождению медиатора норадреналина. И с этих позиций он называется симпатомиметиком. Во-вторых, оказывает более слабое стимулирующее влияние непосредственно на адренорецепторы.
ПО ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИМ ЭФФЕКТАМ - аналогичен адреналину. Стимулирует деятельность сердца, повышает АД, вызывает бронхолитический эффект, подавляет перистальтику кишечника, расширяет зрачок, повышает тонус скелетных мышц, вызывает гипергликемию.
Эффекты развиваются медленнее, но продолжаются более длительно. Скажем, по влиянию на АД эфедрин действует более длительно - примерно в 7-10 раз. По активности уступает адреналину. Активен при приеме внутрь. Хорошо проникает в ЦНС, возбуждает ее. При повторном введении эфедрина через 10-30 минут от первого введения развивается явление ТАХИФИЛАКСИИ, то есть снижение степени ответа. Связано это с тем, что наступает истощение запасов норадреналина в депо.
Практически важно то, что эфедрин выражено стимулирует ЦНС. Это находит применение в психиатрической и анестезиологической клиниках.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ:
Как бронхолитик при бронхиальной астме, при сенной лихорадке, сывороточной болезни;
Иногда для повышения АД, при хронической гипотонии, гипотонической болезни;
Эффективен при насморке, т. е. ринитах, когда закапывают расрвор эфедрина в носовые ходы (местное суживание сосудов, снижается секреция слизистой носа);
Используется при AV-блоке, при аритмиях этого генеза;
В офтальмологии для расширения зрачка (капли);
В психиатрии при лечении больных с нарколепсией (особое психическое состояние с повышенной сонливостью и аппатией), когда введение эфедрина направлено на стимуляцию ЦНС.
Используют эфедрин при миастении, в сочетании с АХЭ-средствами;
Кроме того, при отравлениях снотворными и наркотическими средствами, то есть - средствами, угнетающими ЦНС;
Иногда при энурезе;
В анестезиологии при проведении спинномозговой анестезии (профилактика снижения АД).
Представителем группы средств, возбуждающих альфа- и бета-рецепторы, является также L-НОРАДРЕНАЛИН. На альфа-, бета-рецепторы действует как медиатор; как лекарство, влияет только на альфа-рецепторы. Норадреналин оказывает прямое мощное стимулирующее влияние на альфа-адренорецепторы.
Латинское название - Noradrenalini hydrоtatis (aмп. по 1 мл - 0, 2% раствора).
Основным эффектом НА является выраженное, но непродолжительное (в течение нескольких минут) повышение артериального давления (АД). Это обусловлено прямым стимулирующим влиянием норадреналина на альфа-адренорецепторы сосудов и повышением их периферического сопротивления. В отличие от адреналина повышается систолическое, диастолическое и среднее артериальное давление.
Вены под влиянием НА суживаются. Подъем АД настолько существенен, что в ответ на быстро наступающую гипертензию вследствие стимуляции барорецепторов каротидного синуса на фоне НА существенно урежается ритм сердечных сокращений, что является рефлексом с каротидного синуса на центры блуждающих нервов. В соответствии с этим брадикардию, развивающуюся при введении норадреналина, можно предупредить введением атропина.
Под влиянием норадреналина сердечный выброс (минутный объем) или практически не меняется, но ударный объем возрастает.
На гладкие мышцы внутренних органов, обмен веществ и ЦНС препарат оказывает однонаправленное с адреналином действие, но существенно уступает последнему.
Основной путь введения норадреналина - в/в (в ЖКТ - разлагается; п/к - некроз на месте иньекции). Вводят в/в, капельно, так как действует кратковременно.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ НОРАДРЕНАЛИНА.
Используют при состояниях, сопровождающихся острым падением АД. Чаще всего это травматический шок, обширные хирургические вмешательства.
При кардиогенном (инфаркт миокарда) и геморрагическом шоке (кровопотеря) с выраженной гипотензией норадреналин применять нельзя, так как в еще большей степени ухудшится кровоснабжение тканей из-за спазма артериол, то есть наступит ухудшение микроциркуляции (централизация кровообращения, микрососуды спазмированы - на этом фоне норадреналин еще в большей степени ухудшит положение больного).
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ при использовании норадреналина наблюдаются редко. Они могут быть связаны с возможным:
1) нарушением дыхания;
2) головной болью;
3) проявлением аритмий сердца при сочетании со средствами, повышающими возбудимость миокарда;
4) на месте иньекции возможно появление некроза тканей (спазм артериол), поэтому вводят в/в, капельно.
СТИМУЛЯТОРЫ АЛЬФА, БЕТА И ДОФАМИН-РЕЦЕПТОРОВ
Дофамин - биогенный амин, образующийся из L-тирозина. Он предшественник норадреналина.
ДОФАМИН либо допамин(лат. - Dofaminum - amp. 0, 5% - 5 ml) сейчас получают синтетическим путем, стимулирует альфа-, бета- и Д-рецепторы (дофаминовые) симпатической нервной системы. Выраженность эффекта определяется дозой. В низких дозах действует на Д-рецепторы, в более высоких - на адренорецепторы.
В низких дозах - 0, 5-2 мкг/кг/мин влияет преимущественно на дофаминергические рецепторы (Д-1), что приводит к расширению сосудов почек и кишечника, мозговых и коронарных сосудов (мезентериальные сосуды), снижает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПС).
В дозах 2-10 мкг/кг/мин - оказывает положительное инотропное действие вследствие стимуляции бета-1-адренорецепторов сердца и непрямого действия за счет ускоренного высвобождения норадреналина из гранул резерва (главное отличие от адреналина - больше повышает силу сердечных сокращений, чем их частоту).
Все это приводит:
К увеличению сократительной активности миокарда;
Увеличению работы сердца;
Повышению систолического АД и пульсового АД при неизменном диастолическом АД;
К повышению коронарного кровотока;
К повышению почечного кровотока на 40%, а также экскреции почками натрия в 3 раза;
Введение дофамина способствует повышению антитоксической функции печени.
В дозах 10 мкг/кг/мин - стимулирует альфа-адренорецепторы, что ведет к повышению ОПС, сужению просвета почечных сосудов. Если сократимость не нарушена, то повышается систолическое и диастолическое АД, повышается сократимость, сердечный и УО. Дозы условны - зависят от индивидуальной чувствительности. Главное - ступенчатость влияния дофамина на различные рецепторные зоны.
ПОКАЗАНИЯ: шок, развивающийся на фоне инфаркта миокарда, травмы, септикопиемии, операции на открытом сердце, при печеночной и почечной недостаточности. Путь введения - в/в. Действие препарата прекращается через 10-15 минут после введения.
ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ:
Боль в грудной клетке, затруднение дыхания;
Беспокойство, сердцебиение;
Головная боль, рвота;
Повышенная чувствительность.
ДОБУТАМИН (Добутрекс) - выпускается во флаконах по 20 мл, в которых содержится 0, 25 вещества. Синтетическое средство.
Избирательно стимулирует бета-1-адренорецепторы, проявляя тем самым сильное положительное инотропное действие, повышает коронарный кровоток, улучшает кровообращение. На дофаминовые рецепторы не влияет. Вводится в/в, капельно.
ПОКАЗАНИЯ: шок, развивающийся на фоне инфаркта миокарда, септкопиемии, острой дыхательной недостаточности.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
Тахикардия;
Аритмии;
Резкое повышение АД (легочная гипертензия);
Боль в сердце;
При использовании высоких доз отмечается сужение сосудов, ведущее к ухудшению кровоснабжения тканей.
СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО АЛЬФА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ
(АЛЬФА-АДРЕНОМИМЕТИКИ)
Таким средством в первую очередь является МЕЗАТОН.
Mesatonum (амп., содержащие 1% раствора 1 мл, вводится п/к, в/в, в/м; порошок по 0, 01- 0, 025 - внутрь).
Препарат обладает мощным стимулирующим эффектом на альфа-адренорецепторы. Вместе с тем, у него имеется и некоторое опосредованное действие, так как он в небольшой степени способствует выделению из пресинаптических окончанй НА.
Прессорное его действие ведет к повышению АД. При п/кожном введении эффект длится до 40-50 минут, а при в/венном - в течение 20 минут. Повышение АД сопровождается брадикардией вследствие рефлекторной стимуляции блуждающего нерва. На сердце непосредственно не действует, на ЦНС оказывает только незначительное стимулирующее влияние. Эффективен при приеме внутрь (порошки).
ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ такие же, что и НА. Используют исключительно как прессорное средство. Кроме того, его можно назначать местно при ринитах (как деконгестант) - 1-2% растворы (капли). Можно сочетать с местными анестетиками. Можно использовать при лечении открытоугольной формы глаукомы (глазные капли 1-2%). Препарат бывает эффективен при пароксизмальной предсердной тахикардии.
Помимо указанных средств, местно в виде капель для закапывания в нос нашел широкое применение альфа-адреномиметик НАФТИЗИН (Чешский препарат Санорин).
Naphtyzinum (флаконы по 10 мл - 0, 05-0, 1%).
Различается по химическому строению с НА и мезатоном. Это производное имидазолина. По сравнению с НА и мезатоном вызывает более длительный сосудосуживающий эффект. Вызывая спазм сосудов слизистой носа, препарат существенно снижает секрецию экссудата, улучшает проходимость воздухоносных (верхних дыхательных) путей. На ЦНС нафтизин оказывает угнетающее действие.
Применяют местно при острых ринитах, аллергических ринитах, синуситах, при воспалении среднего уха с обтурацией слуховой трубы, ларингитах, воспалении гайморовой пазухи (гайморит).
Аналогичный препарат, часто используемый по тем же показаниям - ГАЛАЗОЛИН, также производное имидазолина.
Halazolinum (флаконы по 10 мл - 0, 1%).
Показания к применению те же, что и нафтизина. Следует лишь учесть, что он оказывает незначительное раздражающее влияние на слизистую оболочку носа.
СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (БЕТА-АДРЕНОМИМЕТИКИ)
ИЗАДРИН - классический бета-адреномиметик.
Isadrinum (флаконы по 25 мл и 100 мл соответственно 0, 5% и 1% р-ров; таблетки по 0, 005). Препарат является самым мощным, синтетическим стимулятором бета-адренорецепторов. Напомним, что бета-2-адренорецепторы расположены в бронхах (тормозные), а бета-1-адренорецепторы в сердце (возбуждающие). Изадрин возбуждает бета-1 и бета2 адренорецепторы, поэтому считается неселективным бета-адреномиметиком. Влияние его на альфа-адренорецепторы не имеет клинического значения.
ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ИЗАДРИНА
Основные эффекты связаны с влиянием на гладкую мускулатуру бронхов, сосуды скелетных мышц, на сердце. Возбуждая бета-2-адренорецепторы бронхов, изадрин приводит к сильному расслаблению мышц последних, к снижению тонуса бронхов, то есть развивается сильный бронхолитический эффект. Изадрин - один из мощных бронхолитиков.
Действие бета-адреномиметиков, и изадрина в частности, на бронхи также способствует выбрасыванию воды железами слизистой (разжижение мокроты), стимулирует ресничковую очистку бронхов (мукоцилиарный транспорт). Последние 2 эффекта можно объединить как активацию мукоцилиарного транспорта.
Внебронхиальное действие изадрина проявляется снижением легочного и системного сосудистого сопротивления (снижение ОПС), повышением минутного объема кровообращения за счет увеличения ударного объема, а также тахикардией (бета-1-адренорецепторы), расслаблением мышц матки.
Отсюда следует одно из главных показаний к применению препарата, а именно использование растворов изадрина в форме ингаляций для купирования приступов бронхиальной астмы. При ингаляции изадрина бронхолитический эффект развивается очень быстро и сохраняется примерно 1 час.
Раствор изадрина гидрохлорид для ингаляций выпускается в специальных баллонах и больной сам себе заливает в ингалятор 1-2 мл на 1 ингаляцию.
Иногда при менее выраженном приступе бронхоспазма используют для этих целей таблетированную форму препарата (0, 005) под язык. В таком случае эффект развивается помедленнее и послабее. Иногда для хронического лечения используют препарат для внутреннего применения - per os, проглатывая таблетку. Эффект еще более слабый. Назначают при бронхиальной астме, бронхитах со спазмом бронхов и т. д.
Действуя на гладкую мускулатуру ЖКТ (и альфа- , и бета-адренорецепторы тормозные) изадрин уменьшает тонус мышц кишечника, расслабляет матку, а стимулируя бета-1-адренорецепторы сердца, препарат вызывает мощный кардиотонический эффект, реализующийся увеличением силы и частоты сердечных сокращений. Под влияние изадрина усиливаются все 4 функции сердца: возбудимость, проводимость, сократимость и автоматизм. Систолическое давление при этом повышается. Однако возбуждая бета-2-адренорецепторы сосудов, особенно скелетных мышц, изадрин снижает диастолическое давление.
В ЦНС наибольшее скопление норадренергических нейронов находится в голубом пятне (locus coeruleus) серого вещества моста. Отсюда аксоны нейронов проецируются в кору головного мозга, в гиппокамп, гипоталамус, мозжечок, продолговатый и спинной мозг.
С адренергической системой связаны преимущественно стимулирующие влияния на функции ЦНС .
Дофаминергическая система
Дофаминовые системы (цепи) мозга млекопитающих изучены хорошо.
Дофаминергические нейроны у млекопитающих находятся преимущественно в среднем мозге (нигро-неостриарная система) и в гипоталямической области .
Известны 3 главные дофаминергические системы (цепи):
Первая. Тело нейрона находится в области гипоталамуса и отсылает короткий аксон в гипофиз.
Этот путь входит в состав гипоталамо‑гипофизарной системы и контролирует систему эндокринных желёз .
Вторая. Это чёрная субстанция . Аксоны этих нейронов проецируются в полосатые тела.
Эта система содержит ¾ дофамина головного мозга. Она имеет решающее значение в регуляции тонических движений.
Дефицит дофамина в этой системе приводит к болезни Паркинсона. При этом происходит гибель нейронов чёрной субстанции. Введение L‑DOPA (предшественника дофамина) облегчает у больных некоторые симптомы заболевания.
Третья. Тела нейронов лежат в среднем мозге рядом с черной субстанцией, аксоны проецируются в вышележащие структуры мозга, кору, лимбическую систему, особенно к фронтальной коре, септальной области и энторинальной коре . Энторинальная кора - главный источник проекций к гиппокампу.
Структура этой дофаминергической системы изучена хорошо, а функция недостаточно. Эта система очень активна при шизофрении. При её подавлении (хлорпромазином, галоперидолом), подавляются некоторые симптомы шизофрении .
Регуляция дофаминергической системы осуществляется через разные типы дофаминовых (D‑) пост- и пресинаптических рецепторов. Стимуляция пресинаптических дофаминовых рецепторов уменьшает синтез и высвобождение из нервных окончаний дофамина.
Выделяют две группы дофаминовых рецепторов: группа D 1 ‑рецепторов (подгруппы D 1 и D 5) в основном вызывает постсинаптическое торможение. Они связаны с Gs‑белками. Стимулируют аденилатциклазу, повышая содержание цАМФ. Группа D 2 ‑рецепторов (подгруппы D2 - , D3 - , и D4 - ) вызывает пре- и постсинаптическое торможение. Эти рецепторы связаны с Gi/о‑белками. Ингибируют аденилатциклазу. Кроме того, они активируют К + ‑каналы и оказывают угнетающее действие на Са 2+ ‑каналы .
Серотонинергическая система
Важное место в ряду медиаторов / модуляторов ЦНС принадлежит серотонину (5‑гидрокситриптамин; 5-НТ). В верхней части продолговатого мозга и в мосте находится наиболее обширное скопление серотонинергических нейронов. Эти образования называются ядрами шва (nucleus raphes). Их нейроны проецируются как краниально (кора, гиппокамп, лимбическая система, гипоталамус), так и каудально (продолговатый и спинной мозг). Наибольшее содержание серотониновых рецепторов находится в гиппокампе, стриатуме и фронтальной коре.
Возбуждение пресинаптических рецепторов уменьшает высвобождение серотонина и некоторых других медиаторов из нервных окончаний. Что касается постсинаптических рецепторов, то их стимуляция может сопровождаться как возбуждением, так и торможением.
Выделено 7 подтипов серотониновых рецепторов с дополнительными подразделениями для отдельных подтипов (5‑НТ 1 A ‑ D , 5‑НТ 2 A ‑ C и т.д.). Для функций ЦНС отмечена важная роль первых четырех подтипов. Физиологическая значимость последних трех (клонированных) подтипов неизвестна.
5‑НТ 1 рецепторы локализуются пре- и постсинаптически. Так, стимуляция 5‑НТ 1 A рецепторов вызывает постсинаптическое торможение. С функцией 5‑НТ 1 D рецепторов связывают пресинаптическое торможение. Передача постсинаптического возбуждения связана с 5‑НТ 1 C , 5‑НТ 12 , 5‑НТ 3 и 5‑НТ 4 рецепторами.
Функция серотонинергической системы довольно разнообразна. Это регуляция циклов сна и бодрствования, психических функций, настроения, памяти, аппетита, возбудимости мотонейронов, регуляция проведения сенсорных стимулов (в том числе болевых), центральная терморегуляция, влияние на продукцию ряда гипоталамических факторов и гипофизарных гормонов.
Известны препараты, которые влияют на серотонинергическую систему .
Ацетилхолинергическая система
Функция холинорецепторов в ЦНС недостаточно ясна (особенно Н‑холинорецепторов). Известно, что холинергические процессы участвуют в контроле психических и моторных функций, в реакции пробуждения, в обучении.
Ацетилхолин взаимодействует с M‑ и H‑холинорецепторами, расположенными в различных отделах головного мозга и ствола мозга.
Локализуются холинорецепторы как пост-, так и пресинаптически.
Обычно ацетилхолин выполняет функцию возбуждающего медиатора. В отдельных случаях возникает тормозный эффект.
Возбуждение пресинаптических М‑холинорецепторов снижает высвобождение ацетилхолина.
В медицинской практике используют центральные холиноблокаторы в качестве анксиолитиков (амизил), при паркинсонизме (циклодол). За последние годы пристальное внимание привлекли вещества, активирующие центральные холинергические процессы (например, антихолинэстеразные препараты, легко проникающие через гематоэнцефалический барьер, в том числе физостигмин). Это обусловлено тем, что в ряде случаев они оказывают благоприятное действие при болезни Альцгеймера (пресенильная деменция), при которой снижено содержание в головном мозге холинергических нейронов .
Медиаторные системы аминокислот
К медиаторам относят γ‑аминомасляную кислоту (ГАМК), глицин и, по-видимому, глутамат. Кроме того, предполагают, что и ряд других аминокислот могут быть нейромедиаторами или нейромодуляторами (L‑аспартат, β‑аланин и др.).
Ввиду чрезвычайной важности адренергической нервной системы для стимуляции сократимости здорового миокарда ее активность изучали у больных с застойной сердечной недостаточностью. Активность этой системы в покое и при физической нагрузке оценивали по концентрации норадреналина в артериальной крови. У здоровых лиц при физической нагрузке происходит относительно небольшое повышение уровней норадреналина. У больных же с сердечной недостаточностью уровни циркулирующего норадреналина даже в покое могут быть заметно повышены. Причем прогноз заболевания тем хуже, чем выше концентрации нейротрансмиттера. Кроме того, у больных с застойной сердечной недостаточностью при физической нагрузке содержание норадреналина в крови повышается в значительно большей степени, чем у здоровых людей. Это также объясняют существенно более высокой активностью адренергической нервной системы v данной группы больных, которая сохраняется и во время физической нагрузки.
Важность повышения активности адренергической нервной системы для поддержания сократимости желудочков в условиях угнетения функции миокарда при застойной сердечной недостаточности подтверждается данными о том, что блокада b-адренорецепторов может усугубить нарушение насосной функции. Таким образом, адренергическая нервная система играет важную модулирующую роль в поддержании кровообращения у больных с застойной сердечной недостаточностью. В связи с этим следует с большой осторожностью использовать антиадренергические препараты, в частности b-адреноблокаторы, при лечении больных с ограниченным резервом миокарда (гл. 182).
В то же. время концентрация и содержание норадреналина в тканях сердца у больных с сердечной недостаточностью понижены, составляя в ряде случаев лишь 10 % от нормальных значений. Механизм, лежащий в основе этого явления, полностью неизвестен. Однако считают, что длительное сохранение высокого тонуса симпатических нервов сердца играет решающую роль, вмешиваясь определенным образом в биосинтез норадреналина. Кроме того, имеются доказательства, что при хронической тяжелой сердечной недостаточности плотность b-адренорецепторов в сердце и концентрация циклической АМФ в миокарде существенно понижены.
Учитывая мощный положительный инотропный эффект норадреналина, выделяемого этими нервами, адренергическую нервную систему можно рассматривать в качестве важного потенциального источника поддержания функции страдающего миокарда. Однако увеличение частоты и силы сердечных сокращений у животных с экспериментальной сердечной недостаточностью и истощением запасов норадреналина в сердце практически отсутствует или выражено минимально при стимуляции симпатических нервов сердца. Таким образом, складывается впечатление, что в тех случаях, когда застойная сердечная недостаточность сопровождается истощением запасов норадреналина в сердце, количество его, выделяемое симпатическими нервными окончаниями в сердце, мало по отношению к той импульсации, которая передается по этим нервам. Более того, даже выделившийся норадреналин не может оказать на миокард должного воздействия вследствие угнетения эффективного адренергического механизма миокарда.
В то же время наличие запасов норадреналина в миокарде не является обязательным условием поддержания его сократимости. Однако, поскольку уменьшение запасов норадреналина в миокарде при сердечной недостаточности сочетается со снижением выброса этого нейротрансмиттера, можно предположить, что указанное истощение последнего лежит в основе утраты такой необходимой адренергической поддержки нарушенной функции миокарда. На более поздних стадиях сердечной недостаточности, когда уровни циркулирующих катехоламинов повышены, а содержание норадреналина в миокарде понижено, миокард становится во многом зависимым от более генерализованной адренергической стимуляции, исходящей из внекардиальных источников, главным образом из мозгового вещества надпочечников. Данный факт объясняет ухудшение деятельности сердца, возникающее у больных с сердечной недостаточностью, получающих b-адреноблокаторы. Это генерализованная адренергическая стимуляция, являющаяся результатом циркуляции большого количества катехоламинов в крови, может, однако, оказывать и неблагоприятные побочные эффекты, связанные с повышением сосудистого сопротивления, а следовательно, и постнагрузки, которая значительно превышает оптимальные значения.
Заключая анализ механизмов сердечной недостаточности, следует отметить, что основные нарушения кроются в угнетении взаимоотношений силы и скорости сердечных сокращений и сдвиге кривой длина - активное напряжение сердечных волокон. Это отражает уменьшение сократимости миокарда (см. рис. 181-6, кривые 1, 3). Во многих случаях сердечный выброс и внешняя работа желудочков у этих больных в покое сохраняются в пределах нормы, что, однако, обеспечивается только лишь за счет увеличения конечно-диастолической длины мышечных волокон и повышения конечно-диастолического объема желудочка, т. е. за счет механизма Франка - Старлинга (см. рис. 181-6, точки А-Г). Повышение преднагрузки левого желудочка сопровождается аналогичными изменениями давления в легочных капиллярах, вызывая одышку у больных с сердечной нeдостаточностью. Сократительная способность миокарда вследствие повышенной симпатической активности при физической нагрузке у больных с тяжелой сердечной недостаточностью не возрастает или возрастает в незначительной степени, что обусловлено истощением запасов норадреналина в миокарде (см. рис. 181-6, кривые 3 и 3). Механизмы, поддерживающие наполнение желудочков кровью во время физической нагрузки у здоровых лиц, приводят к дальнейшему ухудшению функции миокарда при его недостаточности, в результате уплощается кривая длина - активное напряжение волокон. И несмотря на то, что левый желудочек после их включения может несколько улучшить свою деятельность, этот эффект достигается исключительно благодаря чрезмерному повышению конечно-диастолического объема и давления левого желудочка, а следовательно, и давления в легочных капиллярах. Последний фактор ведет к усилению одышки, которая в свою очередь играет важную роль в ограничении интенсивности выполняемой пациентом физической нагрузки. Левожелудочковая недостаточность становится необратимой, когда кривая длина - активное напряжение мышечных волокон угнетается настолько, что сердечная деятельность не способна удовлетворить метаболические потребности периферических тканей в покое (см. рис. 181-6, кривая 4), и/или конечно-диастолическое давление в левом желудочке и давление в легочных капиллярах повышается в такой степени, что приводит к развитию отека легких (см. рис. 181-6, точка Д).
